Der Film erzählt die Geschichte von Fred Madison (Bill Pullman), einem Jazz-Saxophonisten, der mit seiner Frau Renee (Patricia Arquette) in Los Angeles lebt. Ihr idyllisches Leben wird jedoch durch mysteriöse Videobänder gestört, die sie im Schlaf zeigen. Als Renee ermordet wird, gerät Fred unter Verdacht und seine Welt gerät aus den Fugen.

"Lost Highway" ist ein fesselnder und rätselhafter Film, der mit seinen ungewöhnlichen Erzählstrukturen und surrealen Elementen die Grenzen zwischen Realität und Fantasie verschwimmen lässt.